Sviluppo di una tecnologia innovativa per la produzione di Tc-99m, principale radioisotopo impegato nella diagnostica medico nucleare.

download (2)Autore del lavoro candidato: PETRA MARTINI

SINTESI CONTENENTE UNA BREVE DESCRIZIONE DEL LAVORO SVOLTO E DEI RISULTATI OTTENUTI: Il Tecnezio-99m (m = metastabile) è un radioisotopo che riveste un’importanza fondamentale in medicina poiché è impiegato nell’85% delle applicazioni diagnostiche della medicina nucleare. In particolare, i radiofarmaci del Tc-99m sono utilizzati nell’indagine cardiologica e per la rivelazione dei processi metastatici. A livello globale, ogni settimana vengono prodotti e distribuiti agli ospedali circa 7000 Ci (260 000 GBq) di Tc-99m. Gli attuali metodi di produzione del Tc-99m sono basati sulla reazione di fissione dell’Uranio-235 all’interno di un reattore nucleare. Uno dei prodotti principali della fissione è costituito dal radioisotopo Molibdeno-99 che, a sua volta, decade a Tc-99m con un’emivita di 66 ore. Questa proprietà, ha permesso di sviluppare generatori trasportabili all’interno dei quali il Mo-99, adsorbito su una colonna di allumina, produce Tc-99m che viene successivamente eluito con una soluzione fisiologica permettendo, in questo modo, di disporre del radioisotopo al momento dell’esecuzione dell’esame diagnostico sul paziente. L’attuale fabbisogno mondiale del radionuclide padre Mo-99 è quasi completamente soddisfatto da cinque reattori nucleari distribuiti in altrettanti paesi in Europa, Africa e Nord America, tutti in funzione da ormai circa cinquant’anni. A partire dal 2006, si sono succeduti diversi periodi di difficoltà nella fornitura di generatori di Tc-99m a causa della non prevista necessità di manutenzione straordinaria di alcuni reattori. Questa situazione è culminata nella drammatica crisi del 2009 generata dalla chiusura simultanea di delle centrali nucleari di Chalk River (Canada() e Petten (Olanda, che da sole garantivano l’80% del fabbisogno mondiale. Ciò ha determinato l’interruzione della normale fornitura di Tc-99m in moltissime aree geografiche per un lungo arco di tempo mettendo in luce la fragilità della catena distributiva e, di conseguenza, la necessità di sviluppare metodi alternativi di produzione di Tc-99m al fine di scongiurare crisi future che potrebbero ul teriormente compromettere lo svolgimento delle attività diagnostiche eseguite con Tc-99m. L’obiettivo del presente lavoro di ricerca è stato quello di studiare una tecnologia di produzione alternativa del Tc-99m che potesse sostituire gli attuali metodi e che, quindi, offrisse una soluzione definitiva al problema dell’approvvigionamento di Tc-99m. A questo scopo, l’approccio scelto, sia sotto il profilo tecnologico che economico, è stato quello di tentare di sviluppare una tecnologia che permettesse di produrre Tc-99m all’interno delle stesse strutture ospedaliere, decentrando il processo produttivo e, in questo modo, rendendolo indipendente da ogni nuova potenziale crisi della catena distributiva basata sulle centrali nucleari. La tecnologia che ha offerto il metodo più efficiente per raggiungere lo scopo prefissato è stata quella che si basa sull’uso di acceleratori di protoni di cui i ciclotroni costituiscono l’esempio già largamente utilizzato in medicina nucleare per la produzione di un numero rilevante di altri radioisotopi diagnostici come, ad esempio, il Fluoro-18. Sul territorio nazionale italiano, sono attualmente operativi circa trenta ciclotroni installati in vari centri ospedalieri e che, quindi, possono garantire quel tessuto tecnologico indispensabile per consentire la produzione di una quantità sufficiente di Tc-99m a coprire le esigenze nazionali. Il Tc-99m può essere prodotto direttamente bombardando un bersaglio metallico di Mo-100 con un fascio di protoni accelerati da un ciclotrone a energie comprese fra 15 e 19 MeV. Poiché l’energia della gran parte degli attuali ciclotroni medici rientra nell’intervallo richiesto, essi possono essere sicuramente impiegati per la produzione in loco di Tc-99m. Dopo l’irraggiamento è necessario estrarre e purificare il Tc-99m dal bersaglio di Mo-100 prima di poterlo utilizzare per la preparazione dei radiofarmaci diagnostici. Il processo di estrazione e purificazione deve essere assai efficiente, in modo da fornire il radioisotopo con il grado di elevatissima purezza radiochimica e radionuclidica richiesta dalla specifiche delle farmacopee nazionale ed europea, e così rapido da evitare il decadimento della maggior parte della radioattività prodotta. Esso deve, inoltre, essere riproducibile e relativamente semplice da consentirne l’esecuzione per mezzo di un sistema di purificazione automatizzato e controllato in modo remoto, e ciò anche al fine importante di evitare l’esposizione eccessiva alle radiazioni da parte degli operatori. La realizzazione del presente progetto ha visto lo sviluppo delle fasi seguenti: (1) produzione di bersagli metallici di Mo-100 ad altissima purezza isotopica, (2) messa a punto di un processo chimico di estrazione e purificazione del Tc-99m dal bersaglio di Mo-100, (3) automazione del processo di separazione identificato, e (4) ripetute prove di produzione di Tc-99m con un ciclotrone da 18 MeV, e (5) valutazione in modelli sperimentali biologici della qualità dei radiofarmaci marcati con il nuovo Tc-99m. La candidata si è occupata, in particolare, dello studio e della realizzazione del modulo automatico di separazione. In primo luogo, è stata analizzata una strategia chimica di estrazione e purificazione di Tc-99m dal target di Mo-100 che potesse essere facilmente trasformata in un processo completamente automatizzato. La tecnica separativa che si è dimostrata la più efficiente è stata quella dell’estrazione con solvente combinata con successive purificazioni croma tografiche condotte su piccole colonne di separazione di silice ed allumina in serie. Il solvente utilizzato è stato il metiletilchetone poiché possiede un’altissima affinità nei confronti dello ione pertecnetato che costituisce la specie chimica più stabile del Tc-99m in soluzione acquosa. L’efficienza del processo totale è stata superiore al 90% e la purezza del radionuclide Tc-99m risultava conforme ai parametri richiesti dalla farmacopea ufficiale. La semplicità ed efficienza del processo separativo ha permesso la completa realizzazione della purificazione del Tc-99m attraverso un modulo automatico controllato da un interfaccia software e composto da un’interconnessione di canali capillari controllati da blocchi di valvole modulari. All’interno del modulo, la soluzione contenente Tc-99m era, infine, sterilizzata attraverso il passaggio in appositi filtri che trattengono i batteri e i pirogeni. L’efficienza e riproducibilità dei risultati ottenuti con il nuovo modulo automatizzato è stata valutata nell’arco di due anni per mezzo di prove ripetute di produzione di Tc-99m e le verifiche hanno mostrato che il modulo costituisce un prodotto pronto per essere immesso sul mercato poiché permette di produrre soluzioni fisiologiche di Tc-99m che soddisfano pienamente ai requisiti delle produzioni farmaceutiche e, quindi, possono essere utilizzate per la preparazione di agenti diagnostici iniettabili.