Valutazione della Metalloproteasi di Matrice (MMP)-9 resistente all’inibizione in pazienti affetti da Sclerosi Multipla

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SINTESI CONTENENTE UNA BREVE DESCRIZIONE DEL LAVORO SVOLTO E DEI RISULTATI OTTENUTI: La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia infiammatoria in cui coesistono due eventi patologici: demielinizzazione delle fibre nervose, che è causa della loro compromissione e perdita funzionale, e neurodegenerazione. Nonostante l’eziologia sia sconosciuta, si suppone che la base della patologia sia autoimmune, con l’attacco della guaina di mielina delle fibre nervose da parte delle cellule del sistema immunitario [1]. L’infiammazione che ne consegue porta all’attivazione dei vasi sanguigni della barriera ematoencefalica (BEE), favorendo il passaggio di altre cellule immunitarie dal sangue verso il sistema nervoso centrale (SNC): come conseguenza di questo processo vi è la di struzione della BEE [1]. Un ruolo chiave in questo processo patologico sembra essere giocato dalle Metalloproteasi di Matrice (MMPs), endoproteasi zinco e calcio dipendenti con il compito di degradare componenti della matrice extracellulare ECM) [2]. Questi enzimi vengono secreti dalle cellule in forma inattiva come zimogeni, ed attivati nello spazio extracellulare dove esercitano la loro attività catalitica. In normali condizioni vengono finemente regolati sia a livello trascrizionale che di attivazione, e la loro attività catalitica viene modulata da inibitori specifici tissutali (TIMPs) [3]. Tra tutte le MMPs, un ruolo predominante nella patogenesi della SM è assunto dalla MMP-9. Infatti, numerose evidenze sperimentali dimostrano la sovraespressione di questo enzima come evento chiave nel danno alla BEE e nella formazione delle lesioni caratteristiche della SM [4]. Recentemente, abbiamo evidenziato che l’attività enzimatica della MMP-9 presente nei fluidi biologici è il frutto di due isoforme circolanti: una forma del peso di 82 kDa (kilo Dalton), inibibile dall’inibitore specifico TIMP-1, ed una forma di circa 65 kDa refrattaria all’inibizione e perciò chiamata “MMP-9 resistente al TIMP-1” [5]. Scopo del lavoro Alla luce dei risultati precedentemente ottenuti, gli scopi di questo studio sono stati: 1) misurare i livelli della forma ad 82 kDa inibibile dal TIMP-1 e della forma resistente al TIMP-1, nel siero di pazienti affetti da SM, in controlli con patologie neurologiche non infiammatorie (NIND) e con patologie neurologiche infiammatorie (OIND), e in soggetti sani, per comprendere il reale contributo di ogni isoforma enzimatica della MMP-9 alla patogenesi della SM. 2) correlare la concentrazione della forma resistente al TIMP-1 con la durata e la severità della malattia. Sintesi dei risultati ottenuti Dai dosaggi effettuati sul siero dei pazienti e dei controlli arruolati nello studio abbiamo osservato concentrazioni della forma resistente al TIMP-1 maggiori nei pazienti affetti da SM rispetto a tutte le categorie di controllo analizzate (NIND, OIND e sani). Al contrario, la forma attiva ad 82 kDa, e perciò inibibile dal TIMP-1, era maggiore nei controlli NIND rispetto agli OIND, agli SM e ai sani. Aspetto molto importante dei nostri risultati è stata la presenza di livelli maggiori della forma resistente al TIMP-1 nei pazienti in fase attiva di malattia determinata tramite risonanza magnetica (RM), suggerendo quindi che questa particolare isoforma contribuisca in maniera predominante all’insorgenza dell’attività di malattia nella SM. REFERENZE [1] Goverman J. Nat Rev Immunol 2009; 9: 393–407. [2] Minagar A et al. Mult Scler 2003; 9: 540–549. [3] Visse R et al. Circ Res 2003; 92: 827–839. [4] Rosenberg GA. Lancet Neurol 2009; 8: 205–216. [5] Bellini T et al. J Biochem 2012; 151: 493–499. [6] McDonald WI et al. Ann Neurol 2001; 50: 121–127.

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