Autore del lavoro candidato: Massimo M. Santoro
SINTESI CONTENENTE UNA BREVE DESCRIZIONE DEL LAVORO SVOLTO E DEI RISULTATI OTTENUTI:
Abbiamo identificato un nuovo target molecolare per la cura di malattie legate a disfunzioni a carico dell’apparato cardiovascolare nell’uomo: i) Abbiamo identificato UBIAD1, un nuovo enzima anti-ossidante che protegge il sistema vascolare da stress ossidativo e danno al DNA. Questa funzione è stata scoperta e supportata in modo inequivocabile dall’identificazione e caratterizzazione del primo (e finora unico) modello animale per la perdita della funzione di UBIAD1 in vivo. ii) Abbiamo identificato che UBIAD1 E’ un nuovo (e finora l\’unico) enzima che produce l’antiossidante CoQ10 (conosciuto anche come coenzima Q10 o ubiquinone) a livello cellulare (più precisamente nel compartimento del Golgi) e la cui funzione è strettamente necessaria per la funzionalità delle membrane plasmatiche cellulari e quindi per lo sviluppo dei vertebrati. iii) Abbiamo dimostrato che il trattamento con statine delle cellule blocca la sintesi di colesterolo ma anche di CoQ10, causando effetti indesiderati nelle terapie con statine nell’uomo. L’ attivazione di UBIAD1 riesce a riequilibrare il livello di CoQ10 necessario per le funzioni cellulari (es produzione di energia) compensando l’effetto indesiderato delle statine. iv) Il binomio UBIAD1-CoQ10 (enzima-prodotto) E’ un potente regolatore contro la produzione di specie reattive dell\’ossigeno (radicali liberi, ROS) prodotti dall’enzima cardiovascolare eNOS (endothelial no synthase). Dal nostro studio un riesame dei meccanismi noti alla base della regolazione dell’enzima eNOS è necessario. v) Mutazioni a carico di specifici aminoacidi dell’enzima UBIAD1 sono stata associati malattia alla malattia genetica umana della Sindrome del Cristallino di Schneider (SCCD). I nostri risultati hanno dimostrano che queste mutazioni sono in grado di aumentare la capacità di sintesi si UBIAD1 in cellule umane. vi) Stiamo dimostrando che il blocco farmacologico e genetico di UBIAD1 nei tumori previene la loro crescita, suggerendo una nuova terapie per la cura dei tumori basata sula regolazione redox Queste scoperte avranno un forte impatto sulla ricerca applicata, e sulle terapia di patologie legate al mantenimento e invecchiamento del cardiovascolare nell’uomo in quanto: a) UBIAD1 è un potente \”guardiano\” contro i danni ossidativi indotti dai radicali dell’ossigeno al DNA, protein e lipidi. Una possibile funzione come agente \”anti-invecchiamento\” è proposta nei risulatati del nostro lavoro. b) UBIAD1 diventa il bersaglio più importante per le strategie terapeutiche che vogliono limitare gli effetti collaterali presenti nei pazienti trattati con statine. I nostri risultati aprono nuove frontiere per la progettazione di terapie originali per patologie da carenza di CoQ10, nonché per la prevenzione dello stress ossidativo nei pazienti. c) I dati biochimici risultanti dall’uso delle mutazioni presenti in pazienti con la Sindrome del Cristallino di Schneider (SCCD)SCCD suggeriscono nuove promettenti strategie di cura per pazienti affetti dal SCCD. In conclusione, i nuovi dati documentano che UBIAD1 è un enzima per la sintesi CoQ10 e regolazione eNOS a livello della membrana cellulare. Questi nuovi risultati portano al riesame del ruolo di CoQ10, non solo come molecola antiossidante, ma anche come elemento critico delle membrane cellulari per regolare la sintesi della molecola segnale NO (ossido nitrico) e quindi l’omeostasi cardiovascolare nell’uomo.
Premio Sapio 