Autore del lavoro candidato: Silvia Romano
SINTESI CONTENENTE UNA BREVE DESCRIZIONE DEL LAVORO SVOLTO E DEI RISULTATI OTTENUTI: L’atassia cerebellare è un disturbo neurologico altamente invalidante caratterizzato dalla perdita della capacità di compiere, con armonia e adeguata misura, movimenti complessi che implicano la contrazione di numerosi gruppi muscolari. Recenti evidenze confermano, come meccanismo alla base dell’atassia cerebellare, un’ipereccitabilità dei nuclei cerebellari profondi da deficit di input inibitorio corticale e ne dimostrano la base elettrofisiologia: un’ipofunzione dei canali del potassio calcio-attivati a bassa conduttanza, presenti nei nuclei cerebellari profondi, determina un incremento della loro frequenza di scarica che correla con il disturbo atassico. Un farmaco come il riluzolo che agisce favorendo l’apertura dei canali del potassio a bassa conduttanza potrebbe ridurre l’eccitabilità neuronale dei nuclei cerebellari profondi e quindi migliorare il disturbo atassico. In un precedente trial in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 8 settimane il nostro gruppo ha ottenuto risultati incoraggianti sull’effetto del riluzolo in pazienti con atassia cerebellare di varia origine (sia forme ereditarie sia forme sporadiche)(Ristori et al, Neurology 2010). Questo risultato è stato confermato in un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 mesi, per valutare l’efficacia del riluzolo (100 mg/die) rispetto al placebo su 60 pazienti affetti da atassia cerebellare ereditaria. L’arruolamento dei pazienti è stato condotto in 3 centri neurologici italiani: Centro Neurologico Terapie Sperimentali(CENTERS), Dipartimento di Neuroscienze, Salute Mentale ed Organi di Senso (NESMOS), Sapienza Università di Roma; Dipartimento di Scienze Mediche e Biotecnologie, Sapienza Università di Roma; Centro Neuromuscolare e di Malattie Rare Neurologiche dell’Ospedale San Camillo Forlanini. Un effetto sulla progressione della malattia è suggerito dalle variazioni nei punteggi alle scale cliniche utilizzate per la valutazione dei disturbi cerebellari (SARA scale) per i pazienti trattati con riluzolo: la percentuale dei pazienti con punteggi diminuiti (50%) o aumentati (14%) rimane stabile a 3 e 12 mesi. Al contrario i paz ienti del gruppo placebo risultano peggiorati alla fine dello studio; si riduce infatti la percentuale di pazienti con punteggi SARA inizialmente diminuiti (dal 26% del mese 3 all’11% del mese 12) mentre cresce la percentuale dei pazienti con punteggi aumentati (dal 37 al 48%), in accordo con la naturale progressione delle atassie ereditarie descritta in letteratura. Il meccanismo d’azione del riluzolo nell’atassia cerebellare resta ancora non del tutto chiarito. L’azione sui canali del potassio a bassa conduttanza è una plausibile ipotesi che si sta attivamente studiando. Comunque sembra verosimile un effetto pleiotropo del farmaco: il riluzolo aumenta la ricaptazione del glutammato al livello delle sinapsi attive, diminuendo i danni prodotti dall’eccitotossicità ed esercitando un’azione neuroprotettiva che può esplicarsi a lungo termine; il riluzolo stimola l’attività del canale del potassio-1 TWIK-related (TREK-1) e l’espressione intracellulare delle heat shock proteins che giocano un ruolo neuroprotettivo e bilanciano le disfunzioni della barriera ematoencefalica (trigger della componente infiammatoria che si ritrova nelle malattie neurodegenerative).
Premio Sapio 